在2021年《麻省理工科技评论》发布的 “全球十大突破性技术”中，mRNA 疫苗名列榜首。其重大意义在于：mRNA 新冠疫苗有效性约为95%，此前从未投入临床应用，可能带来医药领域的巨大变革。虽然mRNA 从发现到作为药品上市只花费了不算漫长的 60 年时间，殊不知，让理想贴近现实，融入了无数科研人员攻坚一个个技术难题的努力与奋斗。

mRNA于1961年首次被科研人员发现。而mRNA疗法的雏形，则要追溯到1990年——美国威斯康星大学的Jon Wolff实验团队首次报道将体外转录的mRNA注射入小鼠体内，检测发现其可以在小鼠体内表达活性，产生相关蛋白并且具有剂量依赖性，这种直接注射产生了免疫反应。

整个科学界为这一发现而震惊，随后开展了多项动物实验。研究中，虽然发现了mRNA可以发挥类似疫苗的作用，达到治疗目的，但受当时的技术所限，两面的原因导致了和上游DNA疗法和下游蛋白质疗法相比，mRNA疗法的临床应用研究进展缓慢：一个是mRNA具有不稳定性和易降解性。mRNA 不是一种容易操作的分子，不如 DNA 和蛋白质稳定，且代谢十分活跃，是半衰期最短的一种RNA，合成后数分钟至数小时即被分解。而即便 mRNA 能被稳定提取并注射到动物体内，也会引起一系列免疫反应，安全隐患巨大。另一个则是缺乏可以保护mRNA免于快速降解的安全有效的载体分子。裸露的 mRNA由于大小、电荷和可降解性，不容易穿过细胞膜并有效地渗入细胞质，如何将其递送至细胞质中，并及时指导蛋白质生产也是难题之一。

怎么办？正如美国宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó所说：“mRNA 疗法或许可以成为 DNA 疗法的替代。很不幸的是，受制于技术限制，当时并没有人对它感兴趣。但方向在那里，总有人迎难而上。”

2005年，前期研究历经坎坷的她和Drew Weissmam教授发现，mRNA引起免疫反应的关键是尿嘧啶，在将尿嘧啶的核苷进行简单修饰后，产生“假尿嘧啶”，就能避开免疫系统的监控，从而解决了免疫反应问题。两人也因此荣获了包括2021美国拉斯克临床医学奖（该奖被业界誉为诺贝尔奖风向标）等在内的诸多奖项。

科学家们通过修饰mRNA，使其产生的蛋白质更加药物化，同时通过控制 mRNA 与蛋白质的相互作用，优化 mRNA的稳定性。不断的进展使得mRNA疗法的大幕迅速拉开，人体应用成为可能。2010年，首次应用了基于mRNA治疗晚期黑色素瘤的TriMix-DC疫苗。

对第二个难题中递送技术的探索也没有停滞。自上个世纪60年代开始，科学家们一直在研究封装、递送大型分子的方法，但是如何有效递送分子更大且不稳定的mRNA，则是更大的挑战。
加拿大哥伦比亚大学Pieter Cullis教授很早就开始研究如何让mRNA进入人体细胞且不被降解。上世纪80年代，他在研究中发现，抗癌药物可以扩散并停留在脂质体（liposome）中，而且这些脂质体在注射到患癌症动物体内后会穿过肿瘤脉管系统进入细胞并将药物释放出来。

经过不断地优化，脂质纳米颗粒（LNP）逐渐应用在多种核酸药物的递送中，推动着mRNA疗法人体临床大规模开展。2022年4月，Cullis获得了素有加拿大“小诺贝尔奖”之称的盖尔德纳奖。
LNP 递送技术以及序列修饰技术逐渐成熟，给 mRNA行业发展带来充足的动力。2018年，FDA批准了首个使用LNP递送的核酸药物Patisiran，这也是全球首个siRNA药物。而在人类抗击新冠肺炎疫情的战斗中，mRNA疗法取得成功——2020年12月，全球首个mRNA疫苗BNT162b2 在英国获得紧急使用授权，2021年8月获得美国食品药品管理局（FDA）批准，mRNA研究进入新一轮的爆发期，并带动了整个药物研发领域向新的方向发展。

其实，科学的探索可能仅仅从一个问题开始，保持好奇心和信心，在努力与机会的共同作用下，再普通的研究，也可能在未来改变世界。正如面对荣誉时Cullis所说，从来没有想过自己的好奇心会在疫苗的开发中发挥关键作用，而现在这些疫苗已经实实在在地使全球亿万人受益。