1897年，不到30岁的费利克斯·霍夫曼在德国一家名叫拜耳的小公司里，经过无数个日夜的奋斗，终于合成了一种叫乙酰水杨酸的物质，这就是世界上第一个合成药物阿司匹林。1975年，英国科学家Milstein和法国科学家Kohler将鼠源的B淋巴细胞同肿瘤细胞融合形成杂交瘤细胞，第一代单克隆抗体（MAb）就此诞生。1978年，美国哈佛大学的Paul Zamecnik等证明了合成的反义寡聚核苷酸可以抑制Rouse肉瘤，从此开启了核酸药物的研究。

从小分子化学药物，到以抗体为代表的生物技术药物，再到今天冉冉升起的核酸药物，125年、77年、44年过去了，不同的药物研发历史舞台中央，站立的是不同的主角。与小分子化学药物和以抗体药物截然不同的核酸药物研究，克服了一系列成药瓶颈，被寄予成为第三大类型药物的厚望。

作为生命的最基本物质之一，核酸是由许多核苷酸聚合成的生物大分子化合物，包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸药物则是一类以具有不同功能的寡聚RNA或寡聚DNA为基本结构，能直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病作用的药物。

我们知道，传统的小分子化学药物和抗体类生物技术药物多是通过与靶点蛋白结合来发挥作用，其研发受限于靶点蛋白的可成药性。目前所有的小分子化学药物、抗体药物，其靶蛋白大概只占蛋白库中的2%左右。而在人类基因组编码的20000种蛋白质中，仅约有3000种可以成药，且目前只有约700种作为靶点对应有药物被研发出来；而且，抗体药物通常只能针对细胞膜和细胞外的蛋白发挥作用。

而核酸药物则完全不同，它是一类基因药物。由于基因突变可能引起某个重要功能基因的转录变化，导致相应的蛋白出现过多、过少表达或者突变，诱发特定疾病。核酸药物能够直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，对与蛋白质表达相关的基因进行调节，且在细胞内外和细胞膜蛋白均可发挥作用。因此，与传统小分子化学药物和抗体类生物技术药物相比，核酸药物具有“既能治标又治本”的特点，可以从根源上调控致病基因的表达，能够以这两类药物无法靶向（例如mRNA和miRNA）的分子作为作用靶点，有望对传统药物疗效不佳的疾病产生突破性的进展，特别是难以治疗的遗传疾病、癌症和流行性疾病。

此外，核酸药物的开发也相对较前述两类药物要快速简单。以小分子化学药物的发现过程为例，通常是假设存在目标蛋白，再筛选与该蛋白结合的化合物，继而优化候选化合物，随后完成后续的一系列流程，耗时漫长。而多数的核酸药物基于碱基互补配对原则，理论上基因序列都可能成为核酸药物的作用靶点，只需重新排列核酸的A、G、C、T（U）碱基序列，就可以开发出新的核酸药物。其筛选耗时远低于小分子化合物和抗体。

当然，核酸药物的研发也经历了较长的历程，不稳定性、免疫原性、细胞摄取效率低、内吞体逃逸难等一度限制了其发展。随着关键技术的不断突破与完善，自1998年第一个核酸药物福米韦生钠（fomivirsen sodium）上市后，目前全球已有10余个核酸药物相继获批用于临床治疗，包括最近的2个mRNA新冠疫苗，此外还有上百个处于临床研究的候选产品。

高特异性、高效性、长效性、低毒性等明显优势，使得包括寡核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（RNA aptamer）、核酶、抗体核酸偶联药物等在内的核酸药物，有望成为继小分子化学药物和抗体药物后的第三大类型药物。

几十亿年前，核酸分子孕育了生命。几十亿年后，当人类面临诸多重大疾病威胁时，核酸药物当仁不让。它不仅给新药研究开辟了一个新的方向，也使得基因治疗和个体化治疗成为可能。