近日，由首都医科大学生物医学工程学院、启辰生生物科技有限公司、北京快舒尔医疗技术有限公司、神州细胞有限公司、北京工商大学、美国德克萨斯农工大学、中国疾控中心病毒病预防控制所等多家单位联合在《Nano Today》杂志发表论文，题为“A Highly Efficient Needle-Free-Injection Delivery System for mRNA-LNP Vaccination against SARS-CoV-2”（一种高效的无针注射递送系统助力mRNA-LNP疫苗接种对抗新冠病毒）。该论文由首都医科大学毛山宏教授领衔，启辰生生物联合创始人/CTO栗世铀教授，快舒尔医疗创始人张宇新为共同第一作者，探索了不同mRNA疫苗接种方式针对新冠Omicron变异株诱导中和抗体的水平以及序贯加强接种的效果，以期为后疫情时代新冠mRNA疫苗的设计和临床应用起到指导作用。

    值得关注的是，这是全球范围内首次报道采用无针注射（NFI）对动物模型进行新冠mRNA-LNP（纳米脂质颗粒）疫苗接种的案例，研究引入了无针注射装置，并将其与新冠病毒刺突蛋白的mRNA-LNP疫苗进行有机结合，推出了一套全新的疫苗递送系统。与传统的有针注射（NI）相比，这种疫苗接种方式可显著增强疫苗的免疫原性，同时mRNA-LNP表现出来的稳定性和易存储等特点彰显了其在实际运用中的强大优势。

    疫苗稳定性显著提高

    本研究涉及的mRNA-LNP疫苗制剂来自启辰生生物科技有限公司，是在北京市科委医药创新品种及平台培育重点项目“新冠纳米LNP-mRNA疫苗冻干制剂中试放大工艺研发”（课题编号：Z211100002521025）的支持下研发，已达到中试放大生产能力。该制剂采用自主知识产权的可电离阳离子脂质C2，二硬脂酰磷脂酰胆碱，胆固醇和聚乙二醇衍生化磷脂组成的脂质纳米颗粒（Lipid Nano-particle，LNP）对mRNA序列进行包裹，配合用作抗氧化剂的蔗糖分子，构建出了完整的mRNA-LNP疫苗。

    本研究所采用的mRNA-LNP疫苗通过专门的设计，突破了高压会对LNP结构造成破坏这一技术难题，使之可用于无针注射。试验数据显示，注射后mRNA-LNP颗粒的粒径大小、多分散性指数、包封率和电势等理化参数均在正常范围内，无显著波动；且冷冻电镜下的直观成像也表明颗粒无明显结构损伤变化。

    mRNA-LNP冻干颗粒的温度和贮存稳定性方面，在2-4℃和低温保存的储存条件下都展示出了良好的长期稳定性，其中4℃稳定性不低于6个月，体现出其在实际运用中的强大优势。相比于普通疫苗，冻干型的疫苗性质稳定，便于储存，可在常规冷链条件下贮存与运输；此外，其还具有生产成本较低，产生抗体速度快等优势。

    疫苗免疫原性显著提高

    为了评估无针注射对于免疫原性的影响，研究团队对新西兰兔进行两次mRNA-LNP疫苗免疫，结果显示，无针组采集的动物血样对Omicron BA.5活病毒的滴度显著高于有针组，这些数据表明，无针注射能够明显提升该疫苗的免疫原性。由于BA.5变异株成为时下关注度最高的VOCs毒株，研究人员根据mRNA-LNP疫苗的技术路线在BA.5变异株S蛋白序列的基础上设计制造了BA.5-LNP疫苗，并用BA.5-LNP疫苗对上述组别的新西兰兔进行了第三针免疫，随后无论是无针组还是有针组采集的血样对BA.5活病毒的滴度均提升至了平台期。进一步的ACE2竞抑试验表明，第三针注射的BA.5-LNP疫苗使新西兰兔体内的BA.5特异性中和抗体浓度提升到了接种第三针前的3.70倍。而第三针皮下给药诱导出的抗体对BA.5假病毒的中和滴度明显高于肌肉注射。试验数据表明，mRNA-LNP疫苗作为加强针使用可诱导广谱交叉中和反应，显示出其良好的免疫原性特征。

    同时，无针注射器产生的高速射流则能促进mRNA-LNP颗粒的分散，由此增加其在皮下和肌肉组织的弥散分布能力，以提供更快的吸收和与免疫细胞更充分的接触，继而产生更好的免疫原性。

    与mRNA-LNP疫苗的测试结果相同，无论是对新西兰兔进行新冠灭活疫苗还是重组蛋白疫苗注射，两次免疫后无针组表现出的免疫原性都强于有针组。同时第三针异源免疫的BA.5-LNP疫苗也明显增加了各实验样本体内的BA.5特异性中和抗体滴度。

    论文作者在结论中写道：在使用无针注射装置递送mRNA-LNP疫苗的研究过程中，我们发现并阐明了一些重要的现象。

    第一，动物试验显示：无针注射相较于有针注射，能够使疫苗发挥出更好的免疫原性，测试疫苗包括mRNA-LNP疫苗、灭活疫苗、重组蛋白疫苗；

    第二，Omicron BA.5特异的mRNA-LNP疫苗可以作为有效的加强针选择，增强抗Omicron免疫亚型的病毒中和能力，无论在此之前接种的是灭活，重组蛋白还是mRNA新冠疫苗；

    第三，在一次免疫中，将疫苗剂量分为多等分，于不同部位进行无针注射，将更有助于疫苗发挥效力，这一发现或可作为未来疫苗免疫接种的优选方式；

    第四，经过优化的无针注射系统能够很好配合mRNA-LNP颗粒的稳定释放，为其在其他类型疫苗和药物上的应用打开了探索的大门。

    当前疫情防控形势严峻复杂，疫苗接种在预防重症、死亡等方面仍具有良好的效果，老年人等脆弱人群感染新冠病毒以后容易发展成重症、危重症甚至死亡，接种新冠疫苗的获益最大。本研究通过头对头数据比较，探索并初步验证了mRNA-LNP疫苗无针注射剂型，对当前流行的新冠病毒变异株的保护效力，药与械相配合的稳定性、便利性和可行性，具有良好的临床应用价值和前景。为进一步促进新冠疫苗的研发与应用提供了新的思路和解决方案。