突如其来的新冠肺炎疫情，让核糖核酸（RNA）疗法迎来高光时刻。
RNA既是遗传信息的载体或传递者，也是多种生物学功能的执行者,不同的RNA在调控各种生命活动中起着关键作用。近年来，RNA疗法逐渐成为各种疾病的潜在干预策略，在遗传性疾病、传染性疾病、肿瘤的临床治疗中都取得了不俗成绩，尤其是mRNA疫苗成为目前最火热的研究领域之一。
RNA疗法广义上是指基于特定RNA序列的靶向治疗手段。一般来说，RNA疗法根据其作用方式和使用的分子分为不同的类别，目前研究热点主要集中在三大方向：反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）及信使RNA（mRNA）疗法。
其中，ASO疗法发展最早。ASO是一种单链寡核苷酸分子，单链通常包含15-25个核苷酸。其进入细胞后在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达。从1978年ASO技术出现，到20年后的1998年第一个ASO药物Fomivirsen获美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗巨细胞病毒视网膜炎（CMV），直至今天，已有多个ASO药物上市，是获批药物最多的RNA药物。2019年，国家药品监督管理局（NMPA）批准ASO药物诺西那生钠上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），这也是国内首个获批的RNA药物。
RNAi疗法则是利用了生物界普遍存在的一种抵御外源基因入侵的机制，以小干扰 RNA（siRNA）以及微小 RNA（miRNA）疗法为主。其中，最为成熟的是利用siRNA形成RNA诱导沉默复合体（RISC）,最终诱导靶标mRNA降解，从而抑制蛋白的表达。2001 年，siRNA技术被《科学》杂志评为当年十大技术进步之一。2006年，美国科学家安德鲁·法尔和克雷格·梅洛因发现RNA干扰机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。两人获奖时分别为46和47岁，打破了过去20年最年轻的诺贝尔生理学或医学奖获得者记录。自1998年RNAi现象被科学家发现，如同ASO技术一样，也是在20年后——2018年，FDA批准了全球首个siRNA药物Patisiran，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）伴多发性神经病变，这让业界对RNAi治疗的关注掀起热潮。
安德鲁·法尔和克雷格·梅洛因
目前，FDA批准的RNA疗法中，大部分是用于遗传疾病的ASO和siRNA药物。mRNA疗法虽只占少数。但它后来居上，光芒不减，比如当前大热的mRNA 新冠疫苗。mRNA疗法以编码蛋白质为目的，向靶细胞导入外源mRNA，使靶细胞自行合成目标蛋白。1990年，美国Jon Wolff等首次报道肌内注射mRNA到小鼠骨骼肌实现了编码蛋白的表达。此后，基于mRNA的治疗方法在传染病疫苗、肿瘤免疫治疗等领域被广泛研究。
从20世纪70年代ASO概念首次被提出，到今天mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中显露锋芒，在RNA疗法研究领域，50余年一代代科研人员接力探索、不断突破——有独上高楼望断天涯路的求索，亦有出师未捷身先死的悲壮，更有蓦然回首那人却在灯火阑珊处的欣喜，才使其日趋成熟，从一个小众的基因治疗手段，成为当前炙手可热的新型疗法之一。
发布时间：2023-11-09
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